Двести лет назад бактериолог Пауль Эрлих мечтал научиться стрелять по микробам волшебными пулями. Коллеги насмехались над ним. Но ученый сумел создать первый в мире химиотерапевтический препарат направленного действия, положив начало эпохе лечения инфекционных болезней при помощи лекарств. Современные ученые придумали новые медикаменты, которые ищут не врагов-микробов, а испорченные гены. Починив их, можно предотвращать многие болезни. Медицина становится персонализированной, поскольку появилась возможность адаптировать методы лечения к особенностям конкретного человека. Однако столь радикальный подход к врачеванию вызывает немало этических, юридических и социальных вопросов.

Вице-президент Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне (США), специалист по молекулярной и человеческой генетике Джеймс Лупски в течение 40 лет страдал редким наследственным заболеванием периферических нервов — болезнью Шарко-Маритута. Он знал о генетическом характере своего заболевания, но поделать ничего не мог. Когда же геном человека (совокупность наследственного материала, заключенного в клетке человека) был расшифрован, участник этого проекта Ричард Гиббс помог Лупски обнаружить две мутации гена, имевшие отношения к его заболеванию.

Несмотря на то что медицина на всем протяжении своей истории предполагала индивидуальный подход к каждому пациенту, диагнозы все равно нередко оказывались ошибочными, а лечение усредненным. Не помогали ни традиции клинического мышления, ни современная диагностика. Настоящим прорывом в персонализации медицины стало открытие связей симптомов болезни с определенным генетическим нарушением и возможностью этот дефект устранить.

Опасные связи

Особенно впечатляют успехи персонализированной медицины в онкологии. Если 30–40 лет назад онкозаболевания структурировали только по локализации (рак легких, рак кишечника и пр.) и стадии, то сегодня для каждого типа рака известно несколько подтипов, причем уже расшифрован механизм возникновения некоторых из них на клеточном уровне. Клетки — это своеобразные кирпичики, из которых состоят ткани человеческого организма, например, клетки печени или почек. Одним из свойств клеток является способность вовремя уйти в небытие. Программируемая клеточная смерть называется апоптозом («апоптоз» в переводе с греческого означает «опадание листьев»). Регулярная гибель клеток позволяет организму избавиться от поврежденных и дефектных «кирпичиков». Таким образом, организм — это постоянно возобновляемая структура с функцией самоконтроля качества, которая способна не только сохранять, но и передавать накопленную информацию следующим поколениям.

Этим процессом ведает молекула ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), которая состоит из множества повторяющихся блоков — нуклеотидов, соединенных в макроблоки — гены. Нуклеотиды более логично сравнить уже не с кирпичиками, а с буквами, которые организованы в слова — гены, поскольку задача генов информационная, а не строительная. Гены содержат от нескольких букв-нуклеотидов (как гены эндорфинов «белков удовольствия») до тысяч и даже миллионов (гены белков мышц). Именно гены несут информацию о строении молекул, из которых состоят клетки, а значит, ткани организма. То есть гены программируют процессы деления и апоптоза клеток, формируя ту самую самовозобновляемую структуру живого организма.

Как и в обычной компьютерной программе, в генах случаются сбои, называемые мутациями. Мутации гена могут способствовать адаптации организма к новым условиям, повышать выживаемость организма или целого вида, но могут приводить и к негативным изменениям в клетках — болезни и гибели конкретного человека. Если мутация гена нарушила процесс апоптоза, то клетка перестает отмирать, продолжая бесконтрольно делиться, что и приводит к резкому увеличению клеток данного вида, например, клеток эпителия кишечника, — это и есть рост опухоли. «Если знать, какой клеточный механизм нарушен, то можно попробовать повлиять на него, восстановить апоптоз, создав препарат таргетного действия (target — цель, мишень) — персонализированное лекарство для этого подтипа молекулярного механизма развития опухоли», — говорит Виталий Пруцкий, глава по информационному обеспечению R&D «АстраЗенека Россия» (R&D — научные исследования и разработки).

Открытие механизма, вынуждающего клетки к постоянному делению, позволило фармкомпании Roche в конце 1990-х годов разработать первый таргетный препарат «Герцептин» для лечения определенных типов рака молочной железы и рака желудка. В 2012 году из 39 зарегистрированных FDA (Food and Drug Administration — Управление контроля качества лекарств и пищевых продуктов) лекарств было уже 13 таргетных препаратов для лечения онкологии.

Наша страна сильно отстает от Запада в опыте применения таргетных препаратов, но российским онкобольным некоторые из них доступны по программе обеспечения необходимыми лекарственными препаратами (ОНЛС), например, бевацизумаб, трастузумаб (компании «Рош»), дазатиниб («Бристол Майер Сквибб»), иматиниб, эверолимус («Новартис Фарма»). В научных институтах применяются и другие таргетные препараты, зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний.

Эффект Лазаря

Чаще всего таргетные препараты действуют наподобие антител иммунной системы, что отличается от механизма действия традиционных противораковых средств, подавляющих развитие не только опухолевых, но и всех быстрорастущих клеток — слизистой оболочки, волосяных луковиц, клеток кроветворной системы. Главное их свойство — влиять на конкретный клеточный механизм (мишень), вынуждающий клетки к делению или замедляющий апоптоз, присущий лишь определенной группе больных. «Складывается парадоксальная ситуация. Мы подбираем не лекарства к пациентам, как в традиционной терапии, а пациентов к лекарствам», — констатирует Виталий Пруцкий.

«Когда в начале 2000-х годов зарегистрировали препарат для лечения рака легких — абсолютно неизлечимого заболевания, то эффективность его в клинических исследованиях была 10%. Как ни печально, но для онкологов и это прекрасный показатель. Пусть лучше выздоровеет каждый десятый, чем никто, — рассказывает Евгений Имянитов, руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. — В ходе применения препарата подтвердился ожидаемый эффект, причем опухоль уменьшалась совершенно невиданными для онкологии темпами». Опухоль буквально сдувалась, а самочувствие больных резко улучшалось (прошли кашель, одышка, симптомы интоксикации), и это настолько поразило бывалых онкологов, что они назвали это явление «эффектом Лазаря». Молекулярное исследование показало, что препарат влияет на больных с определенной генной мутацией, которая запускает процесс неконтролируемого деления клеток легкого. Все 100% больных с данной мутацией при приеме препарата показывали положительную динамику. Причем эта мутация встречается в России у 20% больных раком легкого, что позволяет помочь большему числу больных (в Италии — 10%, Венгрии — 13%, США, Австралии — 16%).

Между тем в научной среде мнения об эффективности таргетных препаратов разнятся. Если в США, где подобные препараты применяются уже в течение 15 лет, десятилетняя выживаемость больных с метастатическим раком молочной железы выросла с 3–5% в 50–70-е годы до 23% в 1990–2000 годы, то подобных результатов по другим видам рака не достигнуто. Например, множество зарегистрированных в новом веке весьма дорогостоящих препаратов против рака почки не привели к увеличению ни одногодичной, ни трехгодичной выживаемости больных почечноклеточным раком. Такие пациенты могли принимать традиционные препараты, а страховщики — не тратить огромные суммы, ведь почти все эти препараты, одобренные FDA за последние четыре года, стоили 20 тыс. долларов за 12 недель или 10 тыс. долларов за месяц курсового лечения. Эти данные весьма актуальны для небогатого российского здравоохранения.

Осознанная необходимость

Существует серьезная этическая проблема: давать препарат всем больным подряд или ограничиться выборкой чувствительных к нему пациентов, например 10%. «В США и Европе готовы давать лекарство всем, чтобы получить 10% излечения. Но препарат достаточно дорогой, и при ограниченных ресурсах, может быть, мы будем сначала отбирать чувствительных к нему единичных больных? Мы делаем выборку больных с мутацией гена, даем препарат, получаем 100-процентный эффект — ни одна таблетка не пропала даром. Это пример дорогостоящей персонализированной медицины, когда мы осознанно отбираем больных и также осознанно лечим. А другим больным мы так же осознанно отказываем в лечении, исходя из того, что шансы на излечение настолько малы, что не стоит тратить на них ресурсы», — рассказывает Евгений Имянитов. Логика железная. Но если взглянуть на проблему не с практической, а с этической точки зрения?

Возможно, средством ее решения должна стать более трезвая оценка «волшебных пуль», которые — как охотник бьет белку в глаз. Очевидно, что раковую клетку заставляет активно делиться некий клеточный механизм, но конкретный «ген-виновник» происхождения непосредственно самой опухоли неизвестен. «Проблема современной таргетной терапии именно в выборе цели. Опухолевая клетка «родом» из организма, но не найдено до сих пор такого рецептора или сигнального пути, который был бы специфическим только для самой опухоли. Это ведет к необходимости выбора более общих мишеней, и следовательно, к снижению избирательности противоопухолевого действия», — поясняет Сергей Гордеев, врач-онколог Российского онкологического НЦ им. Н.Н. Блохина. То есть «охотник» — таргетный препарат, который целится не в белку, а в условный «квадрат» 50 кв. м, где, как он предполагает, растет дерево, на котором сидит белка. Цель при этом — убить белку и желательно шкурку не попортить… Кроме того, резистентность опухоли к таргетным препаратам развивается так же, как при стандартной химиотерапии. А побочные эффекты, не выявленные при регистрации, встречаются у каждого четвертого таргетного препарата, в том числе и способные привести к гибели больного. «Чтобы выявить некоторые из них, требовалось до 9 лет с момента официальной регистрации препарата. Поэтому важно информировать пациента о возможных опасностях использования нового, пусть даже зарегистрированного лекарства», — считает Сергей Гордеев.

Клетку в сетку

Некоторые российские специалисты осторожно предлагают не преувеличивать роль таргетных препаратов. Тем более что, несмотря на успешную расшифровку генома человека, «гены-слова», состоящие из «букв-нуклеотидов» остаются настоящей китайской грамотой для самых продвинутых исследователей. Сегодня лишь 1% всех препаратов можно отнести к таргетным.

Но очевидно, что фармпроизводители, которые в общемто и задают тон в развитии современной медикаментозной медицины, будут активно продвигать именно это направление лечения. Таргетные препараты должны стать источником прибыли фармбизнеса на следующие десятилетия после окончания 30-летней эпохи блокбастеров (препаратов, приносящих фармкомпаниям 1 млрд долларов ежегодно). По данным PricewaterhouseCoopers, продажи лекарственных средств для персонализированной медицины в США с 2010-го по 2015 год практически удвоятся и составят треть объема мирового фармрынка (425 млрд долларов и 1,2 трлн долларов, соотвественно).

В ноябре 2012 года в рамках 3-го международного форума Института Адама Смита «Исследование и разработка инновационных препаратов в России» был подписан меморандум о сотрудничестве между фармкомпанией «АстраЗенека», Федеральным центром сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова и Биофондом РВК. В рамках договора будет создан первый в России биобанк «Российский национальный БиоСервис». «Мы рассматриваем возможность значительного инвестирования в создание «Российского национального БиоСервиса», — пояснил Егор Бекетов, директор Биофонда РВК. Задачей Биобанка будет хранение и изучение характеристик биологических образцов для ведения биомедицинских исследований. Наличие таких образцов — необходимое условие для дальнейшего развития персонализированной медицины. Клиентами Биобанка станут исследовательские и транснациональные фармкомпании.

Биобанк станет сетевым инфраструктурным проектом, объединяющим больницы, транспортные компании, лаборатории, хранилища, что позволит собирать и исследовать образцы тканей (например, образцы раковых опухолей) практически по всей стране. «Мы планируем разработать легальную и прозрачную процедуру получения, описания, хранения, доставки образца от операционного стола до заказчика. Все специалисты будут обучены, между всеми участниками процесса будут заключены договоры, вся работа в рамках проекта будет оплачиваться», — рассказывает Виталий Пруцкий.

Не исключено, что систематизация данных позволит развивать таргетную терапию не только в онкологии. Сейчас эти же принципы используются, например, при лечении вирусных гепатитов, но там типируются генотипы вирусов (у гепатита С их не меньше шести), а не больных, что дает возможность назначить более щадящую терапию.

Сам себе лекарство

Другим направлением персонализированной медицины является поиск молекулярно-генетических маркеров (генов и их продуктов), связанных с социально-значимыми заболеваниями. В Российском национальноисследовательском медицинском университете им. Н.И. Пирогова (РНИМУ им. Н.И. Пирогова), где персонализированная медицина названа приоритетным направлением, создан НКЦ «Персонализированной медицины». На его базе исследования ведут 14 кафедр, которые стараются найти причины заболеваний человека с момента зачатия до глубокой старости. Так, на кафедре иммунологии медико-биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова разработаны методы, которые определяют иммунитет на уровне слизистых оболочек, через которые в организм и проникают микробы. В биологической пробе (соскобе со слизистой) определяют гены и молекулы, ответственные за иммунологическую защиту. «Совместно с кафедрой ЛОР-болезней педиатрического факультета мы проводим обследование детей с отитами, тонзиллитами и другими воспалительными заболеваниями. Если выявляется дефект в иммунной защите, то по собственной запатентованной технологии из крови пациента мы получаем его индивидуальное лекарство — комплекс иммунопептидных молекул. Применение такого лекарства стимулирует иммунные механизмы, убивает микробы, не вызывает развития побочных эффектов.

Этот метод, получивший название персонализированной иммунотерапии, применен также в лечении различных заболеваний органа зрения, циститов, пародонтитов, урогенитальной инфекции», — рассказывает и.о. завкафедрой иммунологии, зав. НКЦ персонализированной медицины проф. Людмила Ганковская. Подобное комплексное обследование иммунитета слизистых оболочек и получение индивидуального лекарственного средства, направленного на восстановление выявленных нарушений, проводится впервые. По словам Людмилы Ганковской, такой персонализированный подход не противоречит методам доказательной медицины, а существенно дополняет их.

На пороге нового мира

Молекулярные исследования становятся новым этапом профилактики социально значимых заболеваний. Например, изучение молекулярно-генетических характеристик долгожителей Москвы, проводимое в НКЦ геронтологии, позволяет оценить риск возникновения сердечнососудистых заболеваний (инфарктов, инсультов, гипертонической болезни), артритов, сахарного диабета в пожилом возрасте и снизить их за счет адекватного своевременного лечения. НИИ иммунологии внедрил в практику молекулярную диагностику, что позволяет сократить число проводимых тестов и индивидуально назначить дозу препарата. Молекулярные технологии подбора индивидуальной терапии уже апробируются в ряде городских больниц, но пока они связаны только с конкретными научными изысканиями.

«Многие болезни возможно будет лечить, вводя в клетки необходимые генетические программы. Вероятно, что за 10–12 лет ученые научатся это делать и стволовые клетки приведут к методикам регенеративной медицины», — предполагает Валентин Власов, академик РАН, директор Института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН. Ученые уже научились модифицировать геном рыб, внося в него искусственную ДНК, меняя таким образом наследственность, и полагают, что это путь к вмешательству в геном человека, которое позволит лечить наследственные и другие заболевания.

Допустимо ли подобное вмешательство в законы природы? Ведь возможность модификации самой сути человеческого существа homo sapiens автоматически приводит к созданию генно-модифицированного человека с непредсказуемыми последствиями. Многие люди не хотят знать, что заложено в их геноме и какое будущее их ожидает, — это интуитивная защитная реакция от непредсказуемых последствий, ведущих к генетическим манипуляциям над обществом, — «из сферы простого рабского подражания природе в куда более увлекательный мир человеческой изобретательности», как писал Олдос Хаксли в своей антиутопии «О дивный новый мир».

Сегодня изобретательность ученых основана на коммерческих интересах власти и бизнеса, в том числе интересах крупнейших компаний. С их подачи наука возведена в ранг всемогущего божества, требующего все новых «жертв» — открытий без оглядки. В действительности, наука — всего лишь бесстрастный инструмент, который человек использует для реализации своих потребностей и желаний. Всем известна притча о ноже, которым убийца отнимает жизнь, а хирург – спасает. Что же касается той науки, которую сегодня зовут персонализированной медициной, то как инструмент она еще слишком слабо освоена, чтобы человечество безоглядно доверялось ее манящим перспективам.